Ловушка ISO 17025 vs ISO 13485

Введение в реальность

Представьте стандартный рабочий сценарий  QA/QC-департамента  производителя  медицинских изделий . Испытательная лаборатория или внешняя лаборатория-подрядчик идеально прошла   проверку квалификации в рамках  межлабораторных сличений . Индекс  Z-score  по ключевым аналитическим показателям находится близко к нулю. Метрологи не выявляют очевидных проблем, аудит лаборатории подтверждает выполнение применимых требований  ГОСТ ISO/IEC 17025 , а результаты  внутрилабораторного контроля качества  остаются в установленных пределах.

Однако через некоторое время от клиник начинают поступать рекламации: на автоматических анализаторах фиксируется регулярный дрейф фоновых показателей или завышение сигналов от партии к партии.

Поднимаем архив QC: методы верифицированы, PT пройден, протоколы выпуска серий подписи имеют. В чем же причина?

Возможная причина – смешение двух разных задач контроля: оценки достоверности лабораторных результатов и мониторинга стабильности производственного процесса. Эти задачи связаны между собой, но не являются взаимозаменяемыми.

Разделение объектов управления и метрологических понятий

Одна из типичных причин ложного ощущения контроля – смешение целей МСИ/PT и  производственного SPC .

Объект управления: лаборатория vs производство

• ГОСТ ISO/IEC 17025 устанавливает требования к компетентности лаборатории и обеспечению достоверности результатов лабораторной деятельности. Пункт 7.7 устанавливает требования к мониторингу достоверности результатов. В зависимости от характера деятельности лаборатория может применять статистические методы, контрольные карты, повторные измерения, внутрилабораторные сравнения, PT и другие подходящие инструменты. Участие в PT/ILC рассматривается отдельно в п. 7.7.2, когда такое сравнение доступно и уместно.

• ГОСТ ISO 13485 устанавливает требования к СМК изготовителя медицинских изделий. В частности, стандарт предусматривает управление средствами мониторинга и измерений, а также анализ данных о характеристиках и тенденциях процессов и продукции.

Это не изолированные области контроля, а три взаимосвязанных контура  обеспечения качества :

1. Достоверность результатов измерений – требования к мониторингу, измерениям и обеспечению достоверности результатов в рамках применимых процессов (ГОСТ ISO/IEC 17025, п. 7.7; ГОСТ ISO 13485, п. 7.6);

2. Мониторинг и управление производственными процессами – контроль характеристик продукции и параметров процессов, а также анализ получаемых данных и тенденций (ГОСТ ISO 13485, применимые требования разделов 7.5 и 8);

3. Управление рисками продукции (Product & Risk Assurance, ГОСТ ISO 13485 / ГОСТ ISO 14971). 

Что на самом деле показывает Z-score?

Что на практике означает хороший Z-score? Он показывает, насколько результат лаборатории в конкретном раунде PT отличается от приписанного значения с учетом принятого в программе стандартного отклонения для оценки квалификации. Успешное участие в PT означает, что результат лаборатории в данном конкретном раунде близок к  приписанному значению  относительно стандартного отклонения для  оценки квалификации . Значение Z-score, близкое к нулю (Z ≈ 0), указывает на малое отклонение результата от assigned value относительно SD for proficiency assessment, но конкретный критерий приемлемости всегда задается условиями программы PT.

Принятие Z-score за «абсолютный знак качества» ошибочно, так как:

участие в PT является одним из инструментов внешнего мониторинга результатов, но само по себе не заменяет выполнение требований к верификации или валидации методов, установленных п. 7.2 ГОСТ ISO/IEC 17025;

один успешный результат PT сам по себе не позволяет сделать вывод об отсутствии матричных эффектов, проблем отбора проб или других источников вариабельности в условиях реального производственного контроля;

результат PT характеризует выполнение лабораторией условий конкретного раунда PT и сам по себе не является показателем  межсерийной вариабельности производственного процесса .

Разделение типов изменчивости

Для  IVD-продукции  критично последовательно разделять три источника изменчивости: 

Примечание. Понятие Within-Lot характеризует физическое пространство (внутри одной серии), в котором могут проявляться как вариабельность самого технологического процесса, так и ошибки пробоотбора или прецизионность измерительного метода.

Системный алгоритм разделения вариабельности 

Чтобы выстроить устойчивую систему, QA/QC-инженеру необходимо последовательно разделить вариабельность производственного процесса, пробоотбора и измерительной системы на четыре шага.

Шаг 1. Подтверждение пригодности измерительной системы

До начала оценки производственных серий необходимо подтвердить пригодность метода измерения: 

• выполнить валидацию/верификацию метода (п. 7.2 ГОСТ ISO/IEC 17025);

• оценить применимые характеристики прецизионности метода, включая повторяемость (repeatability) и, когда это предусмотрено планом исследования, промежуточную прецизионность (intermediate precision), а также оценить неопределенность измерений в соответствии с применимыми требованиями метода и лаборатории;

• организовать внутрилабораторный мониторинг качества (IQC) и другие подходящие способы контроля достоверности результатов; PT/ILC использовать как инструмент внешнего сравнения, когда это применимо (пп. 7.7.1-7.7.2).

Шаг 2. Оценка компонентов дисперсии (Variance Components Analysis)

Наблюдаемая общая вариабельность результатов выпуска серий состоит из трех базовых слагаемых:

    (1)

Для IVD-производства (реагенты, ферменты, контрольные растворы) рекомендуется иерархическая структура факторов:

   (2)

 где: 

 – вариабельность между сериями продукции;

 – вариабельность отбора проб внутри серии;

 – остаточная погрешность/
прецизионность метода измерений.

Шаг 3. Выбор и построение контрольных карт Шухарта (SPC) в зависимости от структуры данных

Выбор контрольной карты Шухарта определяется структурой данных и планом контроля (ГОСТ Р ИСО 7870-2-2015):

• для разовых результатов выпуска серий (n = 1 от серии): может применяться карта индивидуальных значений и скользящих размахов (I – MR), если такая структура данных и методика SPC это допускают; 

• при рациональных подгруппах (n > 1): могут применяться карты X – R или X – S, выбор зависит от размера подгруппы, структуры данных и принятой методики SPC.

Правила обнаружения специальных причин

В качестве примера набора  decision rules  организация может использовать правила Нельсона или другой документированный набор правил, соответствующий принятой  методике SPC :

• одна точка за контрольными границами (UCL/LCL) – при использовании соответствующего набора decision rules; 

• девять точек подряд по одну сторону от средней линии (X̅) – при использовании соответствующего набора decision rules; 

• шесть точек подряд, непрерывно возрастающих или убывающих, – при использовании соответствующего набора decision rules. 

Шаг 4. Дерево принятия решений (Reaction Plan → RCA → CAPA)

Сигнал на карте SPC указывает на необходимость оценки специальной причины (special cause), но сам по себе не означает автоматического запуска CAPA. Процесс эскалации строится следующим образом:

Практическая матрица состояний (Decision Tree)

Чтобы наглядно увидеть независимость двух контуров, рассмотрим четыре возможных комбинации:

Числовой пример «локаторной ловушки»

Рассмотрим наглядный кейс из практики QC реагентов для определения гемоглобина.

1. Спецификация (USL/LSL): 150 ± 10 г/л.

2. Результат PT (ISO 17025): лаборатория измерила шифрованный контрольный образец МСИ; получено 149,8 г/л при приписанном значении 150,0 г/л (Z-score = -0,1). Вывод: результат соответствует критериям данного PT-раунда; это не является доказательством общей пригодности измерительной системы во всех условиях ее применения.

3. Результаты выпуска серий (Lot-to-Lot):

• серия 101: 142 г/л;

• серия 102: 145 г/л;

• серия 103: 148 г/л;

• серия 104: 152 г/л;

• серия 105: 156 г/л;

• серия 106: 158 г/л.

Интерпретация

Наблюдаемая последовательность результатов формирует сигнал, требующий дальнейшего анализа и проверки возможных специальных причин. В зависимости от результатов анализа может потребоваться RCA. Одной лишь SPC-картой конкретная причина не устанавливается. В рамках расследования необходимо проверить состояние фермента, параметры реактора, качество сырья, условия технологического процесса, правильность отбора проб и стабильность измерительной системы.

При сохранении наблюдаемого тренда процесс может приблизиться к спецификационному пределу; необходимы оценка риска и расследование причины в соответствии с установленным Reaction Plan. 

Нормативный контекст и регуляторные требования

При проведении инспекций СМК и аудитов контролирующие органы опираются на следующий нормативный массив:

1. ГОСТ ISO 13485-2017 (СМК производителей медицинских изделий):

• п. 7.5.1 – управление производством и обслуживанием; 

• п. 7.6 – контроль устройств для мониторинга и измерений; 

• п. 8.1 – планирование и применение методов мониторинга, измерения, анализа и улучшения, включая статистические методы там, где это применимо;

• п. 8.4 – анализ данных, включая информацию о характеристиках и тенденциях процессов и продукции;

2. ГОСТ ISO/IEC 17025-2019 (лаборатории):

• п. 7.2 – валидация и верификация методов; 

• п. 7.7 – обеспечение достоверности результатов (включая применение подходящих методов мониторинга, в том числе статистических методов, PT/ILC и анализа трендов, когда это применимо); 

3. Статистические стандарты:

• ГОСТ Р ИСО 7870-2-2015 – контрольные карты Шухарта;

• ГОСТ Р ИСО 22514-1-2015 «Статистические методы. Управление процессами. Часть 1. Общие принципы»;

• ГОСТ Р ИСО 10576-2025 «Статистические методы; руководство по оценке соответствия установленным требованиям»;

4. Пострегистрационный мониторинг и управление рисками:

• ГОСТ ISO 14971-2021 – применение менеджмента риска к медицинским изделиям на всех стадиях жизненного цикла; 

• приказы Росздравнадзора (в том числе № 540н, № 541н) – требования к мониторингу безопасности и пострегистрационному контролю; 

• решение Совета ЕЭК № 106 – требования к системе менеджмента качества медицинских изделий в рамках ЕАЭС. 

Поэтому наличие результатов PT само по себе не позволяет подтвердить выполнение всех требований ISO 13485 к мониторингу и анализу процессов. На аудите СМК потребуется оценивать соответствие применимых требований ISO 13485 в полном контексте деятельности организации.

Чек-лист для проверки СМК предприятия

Оцените текущее состояние системы управления качеством на вашем производстве: 

1. Разделение источников изменчивости: проведены ли исследования по разделению вариабельности измерений, отбора проб и процесса с использованием корректных экспериментов?

2. Выбор карт SPC: соответствуют ли контрольные карты структуре данных (например, I – MR для последовательности одиночных наблюдений по сериям)?

3. Корректность границ: рассчитываются ли UCL/LCL строго на основе естественной изменчивости процесса, без их приравнивания к спецификационным пределам (USL/LSL)?

4. Наличие регламентированного Reaction Plan: описан ли алгоритм действий инженера при появлении статистического сигнала до инициирования формальной CAPA?

5. Замыкание на менеджмент риска (ISO 14971): включены ли критические параметры инфраструктуры (PW/HPW, реакторы, сырье) в систему регулярного анализа трендов?

Заключение

Успешное участие лаборатории в PT и приемлемый Z-score характеризуют результат в рамках конкретной программы проверки квалификации. Они не позволяют самостоятельно сделать вывод о статистической стабильности производственного процесса.

Для производителя медицинских изделий необходимо раздельно управлять тремя источниками изменчивости: технологическим процессом, пробоотбором и измерительной системой. ISO/IEC 17025 устанавливает требования к компетентности лаборатории и обеспечению достоверности результатов, ISO 13485 регламентирует функционирование СМК и анализ тенденций, а ISO 14971 связывает полученные данные с управлением рисками на протяжении жизненного цикла изделия. 

Использование этих инструментов в едином комплексе позволяет своевременно выявлять специальные причины вариабельности, проводить обоснованное расследование и связывать результаты мониторинга с управлением рисками продукции.

Неформально о качестве лабораторных исследований читайте в нашем спецпроекте «Данные, котором доверяют», посвященном достоверности лабораторных результатов, межлабораторным сличительным испытаниям, компетентности лабораторий и практическим инструментам повышения качества измерений.